Análises de sFAS, sFASL, sPD1 E sPDL1 em mulheres com tumores de mama HER2+ e triplo negativo localmente avançados submetidas a quimioterapia neoadjuvante

Abstract

Introdução: o câncer de mama (CM) é a neoplasia maligna mais comum entre mulheres no mundo. Constitui um grupo heterogêneo de lesões que diferem na sua apresentação clínica, características radiográficas, histopatológicas, moleculares e potencial biológico. Existem mecanismos que inibem a resposta imune celular por meio da expressão de receptores de inibição na superfície celular dos linfócitos T. As moléculas Programmed death 1 (PD1) e seu ligantes (PDL1), assim como o FAS e FASL se apresentam como receptores na superfície da membrana e na forma solúvel no plasma (sPD1, sPD-L1, sFAS e sFASL), sendo capazes de atenuar as respostas imune por regular negativamente a proliferação e a atividade funcional de células T. Objetivo: avaliar os níveis plasmáticos de sFAS, sFASL, sPD1 e sPD-L1 em mulheres com tumores de mama HER2 e triplo negativo (TN) submetidas ao tratamento neoadjuvante. Métodos: entre 2015 e 2018, foi realizado um estudo de coorte prospectiva nas unidades de mastologia e de oncologia do Hospital de Câncer de Pernambuco (HCP) e no Laboratório de Pesquisa Translacional do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP). Foram incluídas mulheres com tumores de mama subtipos TN (n=21; 48,4 ±9,64 anos), e HER2+ (n=16; 43,4 ±10,68 anos). Das 37 pacientes, seis (16,2%) morreram dentro de 24 meses do diagnóstico devido à progressão da doença. A coleta da amostra de sangue periférico foi realizada antes e após o quimioterapia neoadjuvante (QTNeo). O grupo controle foi 30 mulheres (idade entre 18 a 65 anos) sem diagnóstico prévio ou atual e histórico familiar de câncer de mama. A tratamento foi realizado com dose densa de adriablastina e ciclofosfamida durante 4 ciclos, seguida de paclitaxel durante 12 semanas. Nas mulheres com câncer de mama (CM) HER2+, o trastuzumab foi adicionado ao paclitaxel, a cada 21 dias, até ao final de um ano de tratamento. Nenhuma evidência clínica de tumor na mama e linfonodos axilares foi definida como uma resposta patológica completa (RPC). Para a análise dos níveis plasmáticos de sFASL, sFAS, sPDL1 e sPD1 foi realizado a técnica de Enzyme Immunosorbent Assay (ELISA). Os testes de Mann-Whitney e Kruskall-wallis foram utilizados para análises dos valores de mediana entre grupos. Para análise pareada, foi realizado teste não paramétrico de Wilcoxon. Foram considerados significativos valores de p<0,05. A análise estatística foi realizada no programa GraphPad Prism v6.0. Resultados: verificou-se níveis elevados de sPD1 nas pacientes com TN e HER2 quando comparados ao do grupo controle (p<0,0001 e p=0,0002, respectivamente). Verificou-se elevados níveis de sFAS nos tumores TN e HER2, quando comparados aos controles (p=0,0008 e p=0,0007, respectivamente). Foi observado níveis reduzidos de sFASL após QTNeo no grupo de pacientes com TN e RPC (p=0,02). Também foi observado que os níveis plasmáticos foram reduzidos de sPDL1 antes da QTNeo no grupo com tumores HER2 e RPC quando comparado ao grupo sem RPC (p=0,01). Na análise do óbito, as pacientes que não sobreviveram nos primeiros 24 meses de seguimento apresentaram elevados níveis séricos de sFAS, sFASL e sPD1 antes da quimioterapia quando comparados àqueles que sobreviveram (p=0,003, p=0,01 p=0,005, respectivamente). Conclusão: as moléculas sPD-L1 e sFASL podem ser biomarcadores preditivos de resposta patológica completa em mulheres com tumores de mama HER2 e TN, e o tratamento neoadjuvante pode modular os níveis plasmáticos de sFASL no CM triplo negativo.