Avaliação da resposta imune de pacientes com doença de gaucher tipo I

Abstract

Introdução: a doença de Gaucher (DG) é uma doença autossômica recessiva causada por alterações no gene que codifica a enzima beta-glicocerebrosidase e a deficiência da enzima resulta no acúmulo do substrato glicocerebrosídeo nos lisossomos. A DG é uma doença crônica e progressiva e dentre as doenças de depósito lisossomal é a que apresenta alterações mais marcantes no sistema imunológico, que podem se manifestar clinicamente como distúrbios autoimunes e câncer. O tratamento da DG com a terapia de reposição enzimática (TRE) está bem estabelecido, no entanto, os mecanismos imunológicos da doença não estão bem esclarecidos. Objetivo: avaliar a resposta imune de pacientes com doença de Gaucher tipo I. Métodos: estudo exploratório, translacional foi desenvolvido no Centro de Tratamento de Erros Inatos do Metabolismo (CETREIM) e no Laboratório de Pesquisa Translacional do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP). Foram incluídos 17 pacientes com diagnóstico de DG tipo I estabelecido por dosagem enzimática e avaliação clínica, idade entre 16 e 62 anos, atendidos no CETREIM para tratamento de reposição enzimática a cada 14 dias. A imunofenotipagem de populações leucocitárias no sangue periférico, e a dosagem de citocinas e quimiocinas no soro utilizando os kits Cytometric Bead Array (CBA) foram realizadas por citometria de fluxo. Os testes qui-quadrado, teste t e de Mann-Whitney foram usados para análises estatísticas entre os grupos. Resultados: no primeiro artigo foi descrito o caso de uma paciente de 36 anos de idade com DG tipo I e nefrite lúpica. A paciente apresentou valores diminuídos de células T e NK, inversão da relação CD4+/ CD8+, diminuição dos valores absolutos de linfócitos B e baixos níveis de IgM, quando comparado aos valores de referência para população brasileira; e ausência de células T reguladoras (CD4+/ CD25high/Foxp3+), e níveis elevados de células NKT, iNKT totais e iNKTCD8+, quando comparado a controle saudável e a paciente com DG tipo I sem doença autoimune. No segundo artigo foi realizada a comparação dos níveis de citocinas IL-6, TNF-α e IFN-γ e de quimiocinas IL-8, IP-10 e MCP-1 entre dois grupos de pacientes com DG tipo I tratados em dois diferentes centros, o CETREIM (grupo 1) e o Centro de Referência para tratamento de doença de Gaucher do Rio Grande do Sul (grupo 2). Os pacientes do grupo 1 receberam TRE por mais tempo e em doses mais elevadas quando comparado aos pacientes do grupo 2 (p= 0,0078; p=0,0002, respectivamente), e apresentaram níveis reduzidos de IL-6 (p=0,0006), TNF-α (p<0,0001), IFN-γ (p<0,0001), IL-8 (p=0,0083), IP-10 (p<0,0001) e MCP-1 (p<0,0001) quando comparados aos pacientes do grupo 2. No terceiro artigo foi relatado os valores absolutos e relativos de células T, B, NK e T reguladora em 14 pacientes com DG tipo 1 comparado a 13 controles saudáveis. Comparação entre o grupo de pacientes com DG tipo I e o grupo controle não mostrou diferença significativa nos valores absolutos e relativos de linfócitos T totais, T CD4+ e T CD8+. Uma diminuição nos valores relativos de linfócitos TCD4+ (p=0,02) e TCD8+ naïve (p=0,03) foi observada no grupo de pacientes, enquanto houve um aumento em linfócitos T CD4+ (p=0,02) e T CD8+ (p=0,02) de memória quando comparado ao grupo controle. Pacientes apresentaram menores valores absolutos de linfócitos B (p=0,02) e células NK (p=0,01) que os controles. Interessantemente, não foi observada diferença significativa entre os grupos nas análises de células T reguladoras e células NKT tipo I e II. Conclusão: pacientes com DG tipo I apresentam alterações da resposta imune, com o envolvimento das principais populações linfocitárias do sangue periférico, que podem estar relacionadas às manifestações clínicas da doença e ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Além disso, a dose e a duração da TRE pode estar associada ao estabelecimento da tolerância periférica e produção de citocinas e quimiocinas, o que sugere que a reposição enzimática pode ter impacto na resposta imune. Doença de Gaucher, sistema imune, terapia de reposição enzimática, citocinas, quimiocinas, linfócitos T, células natural killer, células invariant natural killer, células T reguladoras.